胡德庆传授课题组《Sci Adv》揭露HIV隐藏感染和复制的表观遗传与转录调控机制

發布時間:2020-06-12浏覽次數:97

  双色球近(200)期走势图根本医学院胡德庆传授课题组比来报导了表观遗传调控卵白LEDGF/p75在HIV隐藏感染与复制时对病毒基因转录调控的两重调控功效并具体阐了然其依托于PAF1和MLL1/COMPASS复合体在染色质润饰与转录延长层面阐扬功效的感化机制,相干研讨功效于2020年5月13日在线颁发在《Sci Adv》(2018年影响因子12.804,5年影响因子13.293),题目题目为“Competition between PAF1 and MLL1/COMPASS confers the opposing function of LEDGF/p75 in HIV latency and proviral reactivation”。我校根本医学院细胞生物系博士研讨生高茹为第一作者。


  盡管聯合抗逆轉錄病毒療法(cART)可通過減少HIV病毒的産生來延長感染者的壽命,但今朝艾滋病还是無法治愈的傳染性疾病,因爲cART終止會毫無破例地導致患者體內出現大批病毒顆粒並産生AIDS臨床症狀。根治艾滋病的重要障礙是潛伏在感染者體內CD4+ T與髓樣細胞基因組中的HIV前病毒。在潛伏感染時,這些前病毒以轉錄沈默的狀態存在于宿主細胞中,在特定的條件下,前病毒會發生轉錄激活進入複制狀態,並包裝成存在感染性的病毒顆粒。


  HIV前病毒基因轉錄重要受上遊長结尾重複序列(LTR)的控制,該序列可以作爲增強子和啓動子發揮功效,與轉錄因子、共激活因子和表觀遺傳調控因子結合來調控病毒基因的轉錄。已知有多種機制來調節LTR活性,包罗啓動子近端RNA聚合酶II轉錄暫停與釋放,表觀遺傳修飾,染色質重塑等。可是靶向這些已知的機制並不能完整激活處于沈默狀態的前病毒基因轉錄,說明前病毒基因轉錄還遭到其它因子的調控。LEDGF/p75是染色質修飾結合因子,通過與整合酶(IN)結合來調控HIV病毒在宿主染色質特定位點的選擇性整合。另外,LEDGF/p75還可以作爲細胞內多個卵白質複合體的結合因子,參與調控多種生物學過程,包罗染色質修飾、基因轉錄、選擇性剪接等,從而在胚胎發育以及白血病發生發展中發揮主要功效。


  该研讨发明,LEDGF/p75除了参与HIV在宿主DNA的整合进程外,还可以经过进程调控前病毒基因转录,从而在HIV隐藏感染和复制中阐扬主要功效。在HIV处于隐藏状态的情况下,LEDGF/p75经过进程连系和召募PAF1复合体以成立和保持启动子近端RNA聚合酶II(Pol II)暂停来抑制前病毒基因转录。当前病毒在隐藏感染的细胞遭到外界旌旗灯号(如TNFα等)刺激而产生复制时,CKII转录水平升高并催化MLL1 的S136 与S142位点产生磷酸化润饰。磷酸化润饰的MLL1 与LEDGF/p75 亲和力增强并被其招募至HIV LTR 区域。MLL1/COMPASS 一方面催化LTR 区域的H3K4me3 润饰,使染色质疏松易于其它转录延长调控因子/复合体的招募(SEC 复合体等),另外一方面竞争性地将PAF1 从该LTR 上解离下来,使转录延长重启,从而配合导致了前病毒基因的转录激活。这项研讨不但揭露了表观遗传调控因子LEDGF/p75 在HIV病毒感染与复制中的新功效及其感化机制,同时提示CKII 与MLL1/COMPASS 复合体的抑制剂在断根HIV隐藏感染中存在潜伏的临床利用价值,为后续展开基于这些抑制剂的HIV 临床尝试供应了理论根本与尝试根据。


  該研讨获得了天津醫科大學大型儀器共享平台的大力撑持,以及國家自然科學基金、天津醫科大學高層次人才引進資金、實驗血液學國家重點實驗室等項目資助。另外,天津醫科大學劉喆教授、吳旭東教授、陳宇鵬教授和張锴教授在課題開展過程中給予了大批幫助。


圖注:LEDGF/p75在HIV潛伏感染和複制時對病毒基因轉錄的調控功效及其感化機制


(根本医学院 科学手艺处)


論文鏈接:


Competition between PAF1 and MLL1/COMPASS confers the opposing function of LEDGF/p75 in HIV latency and proviral reactivation